本文轉(zhuǎn)載自 公眾號(hào) | 同寫意

文 | 寫意君

在全球?qū)剐鹿谝咔榈母黝惎煼ㄖ校泻涂贵w、小分子甚至中藥都占有一席之地，似乎唯獨(dú)曾站在同一起跑線的干擾素（IFN），遲遲未見獲批。隨著lambda（λ）干擾素三期臨床結(jié)果出爐，希望重新浮現(xiàn)。

3月17日，Eiger對(duì)外公布了單劑量聚乙二醇干擾素Lambda用于新冠治療的三期臨床數(shù)據(jù)。在這項(xiàng)名為TOGETHER的研究，Lambda顯著降低了新冠的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。

具體來看，在首次出現(xiàn)癥狀7天內(nèi)接受治療的新冠患者中，與安慰劑組相比，Lambda組的新冠相關(guān)住院或急診風(fēng)險(xiǎn)降低了50%（主要終點(diǎn)）。值得注意的是，當(dāng)癥狀出現(xiàn)3天內(nèi)使用Lambda治療，觀察到更高的獲益，住院或死亡率降低60%。

Eiger的新聞稿還透露，Lambda在主要終點(diǎn)上高度優(yōu)于安慰劑，其優(yōu)勢(shì)概率為99.91%，超過了預(yù)先設(shè)定的優(yōu)勢(shì)閾值97.6%。

此外，Eiger也對(duì)所有試驗(yàn)患者進(jìn)行了新冠病毒測(cè)序。Lambda在所有測(cè)試變異株上都達(dá)到主要終點(diǎn)，包括Omicron。基于這些數(shù)據(jù)，Eiger相信Lambda干擾素具備對(duì)抗任何新出現(xiàn)的變異株潛力。

“在這項(xiàng)以接種疫苗為主的人群的臨床研究中，Lambda證明了與新冠相關(guān)的住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)的降低，這是其他任何研究藥物都沒有實(shí)現(xiàn)的，”TOGETHER的首席研究員Edward Mills博士認(rèn)為，“這是一個(gè)改變游戲規(guī)則的事件。”

援引Eiger的說法，TOGETHER在非住院新冠患者中評(píng)估了11種不同的治療藥物，Lambda與安慰劑的對(duì)比評(píng)估是迄今為止新冠療法的第二大研究。入組標(biāo)準(zhǔn)要求所有患者均為輕度或中度新冠確診，并在癥狀出現(xiàn)7天內(nèi)隨機(jī)分組。

此項(xiàng)研究招募的患者不論新冠病毒變異株，并且，根據(jù)最終分析1936名患者的數(shù)據(jù)，其中84%的患者至少接受了一劑新冠疫苗。

受此影響，Eiger的股價(jià)當(dāng)日上漲了40%。

① 同為干擾素，治療新冠為何成敗有別

1966年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)干擾素的抗病毒機(jī)制、免疫調(diào)控和抗腫瘤作用。到1986年，F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)IFN-α用于治療慢性乙型肝炎。乙型肝炎病毒之外，干擾素在丙型肝炎病毒、人類皰疹病毒-8、人乳頭瘤病毒等方面的作用也逐步取得突破。

具體到機(jī)制上，干擾素通過與人體細(xì)胞表面的受體結(jié)合，刺激細(xì)胞表達(dá)多種抗病毒蛋白，影響細(xì)胞代謝過程，包括降解病毒RNA，并抑制病毒RNA和蛋白質(zhì)的合成。換言之，干擾素抗病毒的作用不針對(duì)特異的病毒， 而是作用在宿主上，這也決定了干擾素的廣譜抗病毒活性，讓其在新冠疫情之初備受看好。

在國(guó)內(nèi)，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、哈爾濱市傳染病醫(yī)院等醫(yī)療機(jī)構(gòu)，都曾在新冠患者的治療用方面加入干擾素，吸入式干擾素IFN-α也被寫進(jìn)當(dāng)時(shí)的新冠診療指南里。

2020年3月，美國(guó)得克薩斯大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)也發(fā)表了相關(guān)成果，通過在無法產(chǎn)生干擾素應(yīng)答的Vero細(xì)胞中加入干擾素，證實(shí)IFN-α對(duì)新冠病毒的抑制作用，且高劑量時(shí)可完全抑制病毒。另一個(gè)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，干擾素在體外能夠有效抑制新型冠狀病毒復(fù)制，且呈劑量依賴關(guān)系。

然而，直至新冠疫情爆發(fā)以來的第三年，市面上仍未有一款干擾素獲批用于新冠治療。WHO此前的一項(xiàng)大規(guī)模三期臨床試驗(yàn)結(jié)果（SOLIDARITY研究），或許可以視作干擾素治療新冠的艱難探索的一個(gè)注腳。根據(jù)這項(xiàng)在30個(gè)國(guó)家的405家醫(yī)院開展的研究，11330名成人新冠患者接受了隨機(jī)分組，其中2063名接受IFN-β-1a（包括651名聯(lián)合洛匹那韋），研究的主要終點(diǎn)為患者死亡率。不幸的是，最終2050例接受干擾素治療的患者中有243例死亡，對(duì)照組2050例中有216例死亡（比率比為1.16）。

2月21日，Synairgen宣布SNG001（吸入型β干擾素）在治療新冠的三期臨床（SPRINTER研究）錯(cuò)過終點(diǎn)，股價(jià)一度跳水84.11%，市值約剩0.5億英鎊，也讓干擾素的應(yīng)用徒增曲折。但此次Lambda三期臨床的成功，或?qū)⒋蜷_干擾素治療新冠病毒感染的新局面。

為什么同是干擾素， 有的三期臨床能成功，有的卻失敗了？2021年9月刊登在Cell上的一篇文章提供了一些啟發(fā)（The interferon landscape along the respiratory tract impacts the severity of COVID-19）。

首先，SOLIDARITY和SPRINTER研究使用的都是β干擾素。從分類上說，β干擾素和常用的α干擾素都屬于I型干擾素，除了抗病毒的作用，它們還能上調(diào)多種炎癥因子。換言之，用I型干擾素治療新冠這種極易引起“細(xì)胞因子風(fēng)暴”的急性呼吸道感染是有風(fēng)險(xiǎn)的。

與之相反，作為一種III型干擾素，Lambda由于沒有I型干擾素的強(qiáng)促炎作用，可以在抑制病毒復(fù)制的同時(shí)，阻止“細(xì)胞因子風(fēng)暴”的發(fā)展，從而使患者不會(huì)進(jìn)展到重癥。

其次，對(duì)參與試驗(yàn)患者的選擇也至關(guān)重要。干擾素是人體天然免疫的一部分，屬于早期抗病毒防線，因此適用于早期感染者。

SNG001的三期臨床入組患者需要吸氧，按照中國(guó)的新冠診療指南來看，這已經(jīng)屬于重型患者。因此，這時(shí)再使用干擾素治療作用有限，臨床失敗也有跡可循。而TOGETHER研究中的Lambda，針對(duì)的是高危人群中的早期感染者，也即輕癥患者。

簡(jiǎn)而言之，干擾素種類的選擇和用藥時(shí)機(jī)，都可能關(guān)系著干擾素能否在治療新冠的后期臨床試驗(yàn)中獲得成功。

盡管TOGETHER的數(shù)據(jù)不俗，這卻并非Lambda的首秀。Eiger從BMS獲得Lambda的全球授權(quán)，而BMS則是在2010年以8.85億美元收購(gòu)ZymoGenetics時(shí)獲得該藥。

早前，BMS已在三期臨床中證明聚乙二醇干擾素Lambda對(duì)治療丙型肝炎病毒安全、有效，副作用要比聚乙二醇干擾素α干擾素（派羅欣）要小，但由于小分子藥物治療丙型肝炎效果更好，用藥周期更短，BMS忍痛將之賤賣給Eiger，而Eiger用這款藥物開發(fā)丁型肝炎這種孤兒藥適應(yīng)癥。

2019年8月，F(xiàn)DA基于單藥II期臨床研究LIMT的數(shù)據(jù)，授予Lambda在丁型肝炎上的突破性療法資格。該項(xiàng)研究中，33例丁型肝炎病毒（HDV）感染患者接受治療，24周后持久病毒學(xué)應(yīng)答率為36%。

但Lambda至今仍未上市。Eiger的現(xiàn)有管線中，主要都是針對(duì)孤兒癥。唯一上市產(chǎn)品是2020年11月獲批的Zokinvy，用于治療Hutchinson-Gilford早老綜合征（HGPS或早衰癥）和早衰樣核纖層蛋白病。這兩種適應(yīng)癥都屬于超罕見、遺傳的過早衰老疾病，會(huì)加速年輕患者的死亡率。

罕見病市場(chǎng)固然可以獲得相當(dāng)高的定價(jià)，可患者基數(shù)和支付能力也限制了產(chǎn)品創(chuàng)收。2021年，Eiger的收入只有1214.2萬美元，全部來自Zokinvy。這顯然無法填補(bǔ)2390萬美元的銷售和一般行政管理費(fèi)用，更遑論同期6443.6萬美元的研發(fā)支出。2021年財(cái)報(bào)顯示，Eiger凈虧損3391.7萬美元。

此次Lambda三期臨床的數(shù)據(jù)，讓Eiger看到跨入更廣闊的抗病毒市場(chǎng)并扭虧為盈的希望。畢竟，同樣是長(zhǎng)期未推出一款產(chǎn)品的Moderna，憑借一款新冠mRNA疫苗，已經(jīng)開始撼動(dòng)傳統(tǒng)疫苗四巨頭的版圖。

Eiger計(jì)劃與FDA討論研究結(jié)果，并盡快提交EUA。Eiger總裁兼首席執(zhí)行官David Cory稱，TOGETHER研究的數(shù)據(jù)表明，“單次皮下注射Lambda有潛力成為一種方便、‘一次性’的治療方法，以降低新冠患者的嚴(yán)重程度，減少住院和死亡”。

如果順利，Lambda也將成為首款投入新冠治療市場(chǎng)大規(guī)模使用的干擾素藥物。在小分子、中和抗體等現(xiàn)有方案之外，為再度嚴(yán)峻的新冠疫情形勢(shì)，提供更多的防控選擇。

至于國(guó)內(nèi)方面，公開資料顯示，現(xiàn)階段布局λ干擾素賽道的企業(yè)有2家。

其中，德益陽光主要聚焦于腸道病毒感染，走的是孤兒藥開發(fā)思路，所開發(fā)的PSP001用于治療造血和實(shí)體器官移植患者的慢性諾如病毒腸炎。截至發(fā)稿日，PSP001在美國(guó)已經(jīng)開展一期臨床，未查到其在國(guó)內(nèi)注冊(cè)的相關(guān)消息。

另外一家則是位于杭州的先為達(dá)生物。先為達(dá)生物的λ干擾素產(chǎn)品代號(hào)為XW001，采用霧化吸入溶液這種特殊劑型，主要聚焦于呼吸道病毒感染的治療，已獲批用于呼吸道合胞病毒（RSV）感染的治療，在健康志愿者中開展的一期臨床研究已接近尾聲。

與此同時(shí)，XW001吸入溶液還在中國(guó)獲批用于新冠病毒治療，并且在拉丁美洲同步啟動(dòng)了二期臨期研究。相較于Eiger一周一次的皮下注射給藥，XW001的霧化吸入給藥方式，能使藥物更快速到達(dá)肺部，起效更快；并且，后者也大大降低了藥物的系統(tǒng)暴露，安全性理論上將更高。

此次Eiger發(fā)布Lambda振奮人心的數(shù)據(jù)之后，能否帶動(dòng)國(guó)內(nèi)干擾素抗病毒領(lǐng)域的回暖，甚至在新冠治療上取得突破？我們拭目以待。